Yazı dizisi: 1. Bölüm/Kolesterol Nedir, Nasıl Oluşur ve Sağlıklı Seviyeleri Ne Olmalıdır?

Kanımızda bulunan kolesterol, vücudun hücre zarlarının yapısında kullanılan, hormon sentezinde rol oynayan ve safra asidi üretimi için gereksinim duyulan bir lipit (yağ) molekülüdür. Ancak kolesterol kendi başına suda çözünmeyen bir yapı olduğu için, kan dolaşımında lipoprotein adı verilen protein-taşıyıcılarla birlikte yer alır. Bu lipoproteinler LDL (low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) ve VLDL gibi türlerde bulunur. LDL, “kötü kolesterol” olarak anılır; çünkü fazla LDL partikülleri damar duvarına girip okside olarak aterosklerotik plak (yumak) oluşturabilir. HDL ise “iyi kolesterol” olarak kabul edilir; HDL partikülleri, damar duvarındaki fazla kolesterolü toplayarak karaciğere getirir ve orada atılımını sağlar (Ahmed & Myerscough, 2023).

Kolesterol genellikle olumsuz bir madde olarak anılsa da, hücresel yapı ve metabolik fonksiyonlar için vazgeçilmezdir. Hücre zarında fosfolipit tabakasıyla etkileşerek zarın akışkanlığını ve bütünlüğünü korur; bu sayede hücreler farklı sıcaklık koşullarında dahi stabilitesini sürdürebilir (Alberts et al., 2015). Ayrıca kolesterol, zar proteinlerinin yapısal düzenini ve fonksiyonunu etkileyerek iyon kanalları, reseptörler ve taşıyıcı proteinlerin etkinliğini modüle eder (Yeagle, 1985). Bunun yanı sıra steroid hormonları ve cinsiyet hormonları (Östrojen, progesteron, testosteron gibi), safra asitleri ve D vitamini sentezi için temel bir öncü moleküldür (Tabas, 2002; Goel et al., 2021). Ancak, kolesterol dengesinin bozulması ve hücre içinde aşırı birikimi aterosklerotik süreçleri tetikleyerek kardiyovasküler hastalık riskini artırabilir (Tabas, 2002). Bu yüzden kolesterol düzeyleri belli parametreler içerisinde korunmalıdır.

Kolesterol, vücuttaki tüm steroid hormonlarının yapı taşıdır. Yani adrenal bezlerde üretilen kortizol ve aldosteron, gonadlarda sentezlenen östrojen, progesteron ve testosteron, ayrıca D vitamini sentezi kolesterolden başlar. Dolayısıyla kolesterol düzeyi çok düşük olduğunda bu hormonların üretimi için gerekli hammadde yetersiz kalır. Bazen özellikle statin grubu kolesterol kontrolü için kullanılan ilaçları kullanan hastalarda bu sorunu gözlemliyorum. Uzun süre kullanılan statin ilaçlarında kolesterol kontrolü çok önemlidir çünkü doz fazla geldiği zaman, kolesterol düzeyleri normal seviyelerin çok altına düşebilmekte ve bu da hormonal dengesizlikler ve daha birçok sorunu beraberinde getirebilmektedir. Kolesterol düzeyleri çok düştüğü zaman çeşitli fizyolojik bozukluklar ortaya çıkabilir. Örneğin:

• Kortizol düşüklüğü: Yorgunluk, kan şekeri dengesizliği, düşük tansiyon, stresle baş etmede zorluk gibi belirtilerle kendini gösterir.

• Aldosteron eksikliği: Sodyum kaybı, potasyum birikimi ve düşük kan basıncına yol açabilir.

• Cinsiyet hormonu düşüklüğü: Kadınlarda adet düzensizliği, düşük libido, vajinal kuruluk; erkeklerde libido kaybı, kas kitlesinde azalma, erektil disfonksiyon görülebilir.

• D vitamini sentezi azalması: Kemik sağlığı, bağışıklık fonksiyonları ve metabolik denge olumsuz etkilenir.

Ayrıca kolesterol, hücre zarının yapısında da yer aldığı için çok düşük seviyeler hücresel membran bütünlüğünü ve sinir sisteminin fonksiyonlarını bozabilir. Klinik gözlemler, çok düşük LDL (<40 mg/dL) veya total kolesterol düzeylerinin uzun dönemde anksiyete, depresyon, bilişsel yavaşlama ve hatta artmış inme riskine eşlik edebileceğini göstermektedir (Zhou et al., 2019; Ravnskov et al., 2015).

Bazen kişilerde kolesterol seviyelerinin düşük olması kolesterol ilacı kullanılmadığı durumlarda da olabilir. Kolesterol düzeyi düşük olan kişilerde, özellikle total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri normalin altına indiğinde, bu durumun nedenini doğru belirlemek önemlidir. Çünkü düşük kolesterol bazen altta yatan hipertiroidi, malabsorpsiyon, kronik enfeksiyon, karaciğer hastalığı, malignite veya aşırı ilaç/takviye kullanımı gibi ikincil sebeplerden kaynaklanabilir (Khera et al., 2016). Nedene yönelik tedavi önceliklidir. Eğer düşük kolesterol düzeyleri beslenme veya metabolik nedenlerle ilişkiliyse, diyet ve yaşam tarzı düzenlemeleriyle fizyolojik aralıkta yükselme sağlanabilir.

Ama kolesterol düşüklüğünün aksine kolesterol yüksekliği genellikle nüfusun çoğunu daha yakinen ilgilendiren bir sorundur. Gerek beslenme şeklimiz olsun, gerek hareket seviyemizin düşüklüğü olsun, gerekse genetik olarak edinilen riskler olsun, KKTC nüfusunun ciddi bir bölümünde kandaki yağlarda yükseklikler mevcuttur.

Yüksek kolesterol ve trigliserit düzeyleri, özellikle de LDL kolesterol ve VLDL partiküllerinin artışı, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların temel patofizyolojik mekanizmasını oluşturur. Damar duvarına sızan LDL parçacıkları oksidatif modifikasyona uğrayarak makrofajlar tarafından tutulur ve “foam cell” (köpük hücre) oluşumuna yol açar; bu süreç aterosklerotik plakların başlangıcını oluşturur (Libby et al., 2019). Plaklar ilerledikçe damar lümeni daralır, endotelyal disfonksiyon gelişir ve tromboza eğilim artar. Trigliserit açısından zengin lipoproteinler (VLDL, remnant partiküller) de benzer şekilde damar duvarında inflamatuvar yanıtı tetikler, bu da hem koroner arter hastalığı hem de inme riskini yükseltir (Nordestgaard et al., 2016). Ayrıca hipertrigliseridemi pankreatit riskini artırır ve insülin direncini derinleştirerek metabolik sendromu ağırlaştırır (Toth et al., 2020). Bu mekanizmalar sonucunda kronik hiperlipidemi, yalnızca kardiyovasküler sistemde değil, böbrek, retina ve beyin mikrovasküler yataklarında da inflamatuvar ve fibrotik hasara neden olur. Dolayısıyla yüksek kolesterol ve trigliserit seviyeleri, hem yapısal damar bütünlüğünü hem de metabolik dengeyi bozan sistemik bir patolojiye dönüşür.

Tabağınızdaki Sıranın Sağlığınıza Etkisi: Karbonhidratı En Sona Bırakmak İçeriği Görüntüle

Sağlıklı Kolesterol Seviyesi Ne Olmalı?

Sağlıklı kabul edilen sınırlar laboratuvarlara ve kılavuzlara göre değişse de, genel olarak toplam kolesterol 200 mg/dL’nin (5.2 mmol/L) altında olmalı; LDL 130 mg/dL (3.4 mmol/L) civarında veya daha düşük, HDL erkeklerde ≥ 40 mg/dL (> 1.0 mmol/L), kadınlarda ≥ 50 mg/dL (> 1.3 mmol/L) olmalıdır; trigliserit ise 150 mg/dL’nin altındadır.

Ancak daha derin incelemelerde, LDL’nin zarar vermeye başladığı eşik yalnızca “normal üst sınır” olarak bildiklerimiz değildir. Bazı çalışmalar, LDL 90 mg/dL’nin üzerine çıktığında bile damar endoteli hasar görebileceğini ve plak oluşumunun başlayabileceğini gösterir. Örneğin, aterosklerozun gelişimi üzerine yapılan çalışmalarda, her bir LDL düzey artışı, plak oluşumunu hızlandırmakta ve damar içi endotelyal stres artışına katkı sağlamaktadır (Goldstein et al., 2015). Başka bir çalışmada ise, LDL ≥ 160 mg/dL düzeylerinin artmış mortalite ile ilişkilendirildiği, öte yandan çok düşük LDL düzeylerinde de tüm nedenli mortalite riskinin hafif artabileceği; yani klasik “ne kadar düşürsek o kadar iyi” yaklaşımının yukarıda da belirttiğimiz gibi doğru olmayacağını vurgulanmaktadır (Scudeler et al., 2024). Herşeyde olduğu gibi kolesterol düzeylerinde de denge olması, ne yüksek ne de çok düşük olmaması önemlidir.

Bu rakamlar her ne kadar da genel popülasyon için kullanılsa da, yüksek riskli bireylerde (örneğin kalp hastalığı olanlarda veya daha önceden kardiyovasküler rahatsızlık geçiren kişilerde), LDL hedefi bazı tedavi rehberlerinde 100 mg/dL altında, bazılarında ise 70 mg/dL altında olması gerektiği belirlenmiştir. Son yıllarda önerilen risk grubuna bağlı kılavuz yaklaşımda, çok yüksek riskli aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) durumlarında LDL hedef değeri 55 mg/dL’ye kadar indirilebileceği öne sürülmektedir (Worledge et al., 2025). Ancak klinik karar, bireyin risk profiline, diğer hastalıklarına ve ilaç toleransına bağlıdır. LDL hedefi biraz daha agresifce düşük tutulurken, vücudun diğer dengelerini bozmamak da önemlidir. Bu yüzden sadece kolesterol düzeylerine bakmak yerine, kolesterolün etkilediği diğer alanların da test edilmesi önemlidir.

Günümüzde standart lipid profillerinin (total kolesterol, LDL, HDL ve trigliserid) ötesinde Apolipoprotein B (ApoB) ve yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hs-CRP) ölçümleri, kardiyovasküler riskin daha doğru değerlendirilmesinde giderek daha önemli hale gelmiştir. ApoB, aterojenik lipoprotein parçacıklarının (özellikle LDL, IDL ve VLDL) doğrudan sayısını yansıttığından, LDL kolesterol düzeylerinden bağımsız olarak damar duvarına zarar verme potansiyelini daha iyi temsil eder (Sniderman et al., 2019). Çok sayıda prospektif çalışma, ApoB’nin miyokard enfarktüsü ve inme riskini öngörmede LDL’den daha güçlü bir belirteç olduğunu göstermiştir (Ference et al., 2019). Buna paralel olarak, hs-CRP kronik inflamasyonun biyobelirteci olup, CRP düzeyleri yükselmiş bireylerde benzer lipid profiline sahip olanlara kıyasla olay riskinin anlamlı biçimde arttığı bildirilmiştir (Ridker et al., 2008). JUPITER çalışması, LDL düzeyi normal ancak hs-CRP’si yüksek bireylerde statin tedavisinin kardiyovasküler olayları belirgin şekilde azalttığını göstermiş ve inflamatuvar riskin önemini vurgulamıştır (Ridker et al., 2008). Dolayısıyla modern risk değerlendirmesinde, yalnızca LDL düzeyine değil ApoB ve hs-CRP gibi tamamlayıcı parametrelere de bakmak, gizli aterojenik riski ve inflamatuvar yükü daha doğru şekilde saptayarak tedavinin kişiselleştirilmesine olanak sağlar. Özellikle ülkemizde çok sık yaşanan kalp krizi ve kardiyovasküler olaylar göz önünde bulundurulduğu zaman, bu tür ölçümlerin özellikle 40 yaş üzeri kişilerde periyodik olarak yapılması oldukça önemlidir. Tam da bu yüzden bu testleri KKTC'de ilk kez kendi çalıştığım hastanede yapılmasını sağlayarak bu risklerin analizine kartkıda bulunmaya çalıştım.

Menopozal Kadınlarda Kolesterol Kontrolü

Menopoz sonrasında östrojen eksikliğiyle birlikte LDL-kolesterol ve toplam kolesterol düzeylerinde belirgin artış, parçacık yapısında olumsuz değişimler ve kardiyometabolik riskte yükselme beklenir. Menopoz sonrası kadınlar ve erkeklerde kalp ve damar hastalığı riskleri eşitlenmeye başlar. Bu durum lipit düşürücü tedaviyi birçok kadında gerekli kılar (Ko ve ark., 2020; Guetta ve ark., 1996). Ancak kolesterol, bütün steroid hormonların zorunlu öncülüdür ve steroidogenez, kolesterolün mitokondriye taşınması ile başlar; bu akışın biyokimyasal olarak kısıtlanması belirli bireylerde androjen ve kortikosteroid üretimini etkileyebilir (Chatuphonprasert ve ark., 2018; Kraemer, 2016; Gomez-Sanchez, 2024). Klinik veriler, statin kullanımının postmenopozal kadınlarda östradiol veya testosteronu anlamlı olarak düşürmediğini, fakat DHEA ve SHBG’de azalmayla ilişkilendirilebileceğini göstermiştir; bu değişimler semptomatik hastalarda libido, enerji ve genel nöroendokrin dengeyi etkileyebilecek biyoaktif hormon fraksiyonlarını dolaylı yoldan değiştirebilir (Oluleye ve ark., 2019). Öte yandan, östrojen tedavisi ile statinlerin birlikte kullanımında sirkülan seks hormonlarında olumsuz bir etki saptanmamış, bu kombinasyonun güvenle uygulanabildiği bildirilmiştir (Peck ve ark., 2010). Çok agresif LDL düşürmenin “aşırı” steroid baskılanmasına yol açıp açmadığı PCSK9 inhibitörü çalışmalarında özellikle incelenmiş ve testosteron/östradiol/kortizol düzeylerinde klinik açıdan belirgin bir azalma gösterilememiştir; yani çoğu hastada derin LDL düşüşleri dahi steroid hormon biyosentezini anlamlı ölçüde bozmaz görünmektedir (Blom ve ark., 2015; Blom ve ark., 2020). Bu nedenle, postmenopozal dönemde “agresif kolesterol kontrolü”nün hormonları evrensel olarak kötüleştirdiğini söylemek doğru olmaz; fakat zaten düşük androjen/östrojen rezervi olan, belirgin vazomotor veya cinsel işlev semptomları bulunan ve hormon profillerinde klinik olarak anlamlı kaymalar izlenen bireylerde, hedef LDL stratejisi kişiselleştirilmeli, eşzamanlı semptom kontrolü için kılavuzların önerdiği şekilde menopoz hormon tedavisi veya başka hormon dengeleyici yaklaşımlar tartışılmalıdır (Cho ve ark., 2023; Ko ve ark., 2020). Kısacası, kolesterol düşürmenin kardiyovasküler faydasını korurken, hormon eksenine duyarlı hastalarda biyobelirteç ve semptom izlemiyle tedavi titrasyonu yapmak; bazı olgularda eşlik eden hormon dengeleme tedavisini planlamak en rasyonel yaklaşımdır (Ko ve ark., 2020; Cho ve ark., 2023; Oluleye ve ark., 2019).